答疑回復(fù)

Q：原位凝膠交聯(lián)固化后，再做體外釋放，如何交聯(lián)固化，如何控制固化后的形態(tài)，這個(gè)方法重現(xiàn)性怎么樣？

A：不同釋放機(jī)理的制劑，固化方式可能不同，例如溫敏型凝膠，就可以很好的控制固化溫度，這樣方法的重現(xiàn)性就會高，有些則需要借助于裝置進(jìn)行，甚至可能需要接入加快交聯(lián)的試劑或材料，凝膠劑釋放方法的開發(fā)第一步就是需要考慮固化的情況和形態(tài)，通常固化重現(xiàn)性高的，方法重現(xiàn)性就會好。

Q：釋放度方法上樣重現(xiàn)性如何控制，采用定制裝置上樣嗎？

A：釋放度方法如何保證重現(xiàn)性是非常關(guān)鍵也是非常挑戰(zhàn)的一個(gè)問題，首先需要分析出重現(xiàn)性差的原因在哪里，再有針對性的去解決。上樣的一致性是保證重現(xiàn)非常重要的一個(gè)環(huán)節(jié)，比如在流通池中不同上樣方式往往釋放行為的差異很大?？刂粕蠘又噩F(xiàn)的方式有很多，比如控制上樣速度，保持力度一致；通過調(diào)整上樣量、介質(zhì)、釋放條件摸索適宜的固化體積；定制符合產(chǎn)品特性的投樣裝置也是提高上樣重現(xiàn)性的一種方式。

Q：劑量傾瀉實(shí)驗(yàn)，體外研究方法怎么研究，還是僅僅開展體內(nèi)研究？

A：多數(shù)情況下，體內(nèi)/體外，都需要進(jìn)行研究。最近隨著FDA對于減少動物實(shí)驗(yàn)方面的考慮，重點(diǎn)更多是圍繞如何在體外模擬環(huán)境下考察劑量傾瀉。比如模擬體內(nèi)可能出現(xiàn)的持續(xù)溫度變化，注射部位pH變化, 模擬出現(xiàn)持續(xù)外力擠壓、劇烈運(yùn)動摩擦等情形進(jìn)行考察。

Q：如何解決基于 GDO/SPC 脂質(zhì)液晶的原位凝膠制劑的藥物突釋問題？

A：總體上說這個(gè)體系對藥物突釋控制是非常難的，已經(jīng)接觸到的項(xiàng)目都有比較高的突釋，解決思路從如下兩點(diǎn)來考慮：

（1）優(yōu)化 SPC/GDO 配比，提高 GDO 比例可以促進(jìn)反立方相 / 反六方相（致密、孔徑?。?，抑制層狀相。但如果太高，也會出現(xiàn)不能wan全溶解且制劑通針性不能滿足要求的情況。

（2）溶劑體系優(yōu)化（控制擴(kuò)散速率），比如降低溶劑含量，減少溶劑被體液帶走的比例，核心原則為溶劑越少、擴(kuò)散越慢，突釋越低；但需保證前體可注射。

Q：原位凝膠的關(guān)鍵質(zhì)量屬性有對粒度分布的控制，這個(gè)指標(biāo)對釋放的影響如何？

A：對于混懸型的凝膠劑，粒徑是其體內(nèi)和體外釋放重要影響因素，一方面從溶解速率的角度看，粒徑大小與溶劑速率息息相關(guān)，進(jìn)而影響釋放的行為，另一方面從穩(wěn)定性的角度看，凝膠制劑在存儲和使用過程中，受處方組成和環(huán)境變化的影響可能引起粒度大小和分布的變化進(jìn)而影響釋放。所以粒度的控制對于混懸型凝膠劑是非常重要的一個(gè)指標(biāo)。

Q：原位凝膠類產(chǎn)品是否檢查pH值和滲透壓？

A：這兩項(xiàng)是注射安全性相關(guān)的檢查項(xiàng)，根據(jù)凝膠類產(chǎn)品是油性還是水性的，考慮pH和滲透壓是作為質(zhì)控，還是研究考察項(xiàng)。若是水性的且直接反映制劑的特性，需要對這兩項(xiàng)進(jìn)行考察；若是油性的，很多時(shí)候無法直接來檢查這兩項(xiàng)，需結(jié)合給藥量和體內(nèi)溶劑交換速度考慮安全性影響，依情況設(shè)立質(zhì)控替代項(xiàng)（水飽和或提?。┗蜓芯靠疾祉?xiàng)。