大家好，艾偉拓產(chǎn)品團(tuán)隊今天向大家分享一篇發(fā)表于《Nature Biomedical Engineering》的高分研究，題目為《Modular peptide nanofibres that self-assemble on bacterial membranes overcome antimicrobial resistance》（模塊化自組裝肽納米纖維通過靶向細(xì)菌膜克服耐藥性）。該研究由來自西湖大學(xué)和哈佛醫(yī)學(xué)院研究團(tuán)隊共同完成。

研究團(tuán)隊設(shè)計了一種名為Bip-FK9的模塊化抗菌肽，能夠在細(xì)菌膜上原位自組裝形成納米纖維，選擇性破壞MRSA的膜結(jié)構(gòu)，且不誘導(dǎo)耐藥性。

一、研究背景

二、核心亮點

1.模塊化設(shè)計策略

本研究提出了一種模塊化自組裝肽技術(shù)，設(shè)計出名為 Bip-FK9 的分子。該分子由三部分組成（圖1）：

①膜錨定基團(tuán)（Bip）：增強(qiáng)與細(xì)菌膜的結(jié)合；

②自組裝連接子（FF，二苯丙氨酸）：促進(jìn)納米纖維形成；

③最小陽離子肽（FK9）：來源于天然 AMP 數(shù)據(jù)庫，具有正電荷和疏水特性。

這種設(shè)計使得 Bip-FK9 能夠選擇性地識別細(xì)菌膜中的磷脂酰甘油（PG），并在其表面自組裝形成納米纖維，進(jìn)而破壞膜結(jié)構(gòu)。

圖1 Bip-FK9的設(shè)計原理示意圖

2. 機(jī)制創(chuàng)新：動態(tài)插入與膜破壞

通過冷凍電鏡（Cryo-EM）(圖2）和全原子分子動力學(xué)（MD）模擬，研究揭示了 Bip-FK9 的作用機(jī)制：

首先在細(xì)菌表面形成短納米纖維；

隨后插入并延展為長纖維，破壞膜電位和通透性；

導(dǎo)致細(xì)菌代謝紊亂、ROS 升高，最終死亡。

重要的是，Bip-FK9 不與細(xì)菌細(xì)胞壁成分（如脂磷壁酸、肽聚糖）結(jié)合，而是直接靶向 PG，這是一種主要存在于細(xì)菌膜、在哺乳動物細(xì)胞膜中極少分布的磷脂，從而實現(xiàn)了高選擇性殺菌。

3. 優(yōu)秀的抗菌性能

針對MRSA，Bip-FK9的MIC與MBC均為8 μM，并能清除已形成的生物膜。連續(xù)30代傳代未誘導(dǎo)耐藥性，而環(huán)丙沙星第5代即出現(xiàn)耐藥。該肽可回收再利用，循環(huán)使用6次仍保持高效殺菌。僅需128 μM即可清除高濃度MRSA，而萬古霉素需512 μM；殺菌速度優(yōu)于多種經(jīng)典抗菌肽，且對哺乳動物細(xì)胞毒性極低（A549細(xì)胞存活率>90%）。

圖2 Bip-FK9 的表征及體外殺菌活性

4. 良好的體內(nèi)療效與生物安全性

在 MRSA 誘導(dǎo)的致死性肺炎小鼠模型中（圖3）：

①霧化吸入 Bip-FK9 可顯著清除肺內(nèi)細(xì)菌；

②10 天生存率達(dá) 84%，遠(yuǎn)高于萬古霉素組（46%）；

③肺部組織結(jié)構(gòu)恢復(fù)良好，炎癥細(xì)胞浸潤減少；

④無體重下降、無明顯免疫反應(yīng)、無主要器官毒性。

此外，Bip-FK9 在肺組織和血漿中均表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性，且在肺中滯留時間長達(dá) 4 小時以上。

圖3 Bip-FK9 的體內(nèi)生物安全性評估及在致死性 MRSA

感染模型體內(nèi)的抗感染活性

三、總結(jié)

本研究通過模塊化自組裝肽設(shè)計，成功開發(fā)出一種新型抗菌材料 Bip-FK9。該分子利用聯(lián)ben基團(tuán)-二苯丙氨酸-陽離子最小肽三段式結(jié)構(gòu)，在MRSA膜上選擇性識別磷脂酰甘油（PG），并原位自組裝形成納米纖維，通過物理破壞膜完整性殺滅細(xì)菌，同時不誘導(dǎo)耐藥性。體內(nèi)外實驗證實其高效、低毒、可回收，在致死性肺炎模型中顯著提高生存率并修復(fù)肺組織。

該工作不僅為抗耐藥菌感染提供了具有潛力的候選藥物，也為自組裝多肽材料在抗菌領(lǐng)域的應(yīng)用開辟了新方向，尤其適用于肺部感染、生物膜相關(guān)疾病等難治性感染的治療。