mRNA-LNP療法作為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的策略，近年來受到廣泛關(guān)注。然而，mRNA療法的真實療效常常受到核糖體整體翻譯能力的限制，這一瓶頸在衰老等病理狀態(tài)下表現(xiàn)得尤為突出，導(dǎo)致“mRNA能夠順利進(jìn)入細(xì)胞卻無法被有效翻譯”的尷尬困境。傳統(tǒng)策略大多聚焦于mRNA的化學(xué)修飾、LNP的靶向遞送以及溶酶體逃逸能力的增強(qiáng)，卻鮮有同時兼顧修復(fù)線粒體功能與翻譯微環(huán)境的載體設(shè)計。如何在炎性或衰老微環(huán)境中實現(xiàn)穩(wěn)定遞送，并在細(xì)胞內(nèi)及時啟動高效的翻譯過程，始終是長期懸而未解的技術(shù)痛點。

2025年10月，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院杜亞偉副研究員等在《Advanced Materials》發(fā)表了題為“Ionizable Coenzyme-Engineered Lipid/Fiber Microplexes Boost Ribosomal Translation to Improve mRNA Therapy for Degenerative Diseases”的研究論文。該研究開發(fā)了一種基于全新可電離輔酶Q10的創(chuàng)新載體，用于替代LNP中傳統(tǒng)的可電離脂質(zhì)組分，并結(jié)合可注射短纖維材料構(gòu)建原位mRNA遞送工具。通過系統(tǒng)干預(yù)“線粒體-核糖體軸”，該策略顯著提升了mRNA的翻譯效率與治療效能。

研究團(tuán)隊從“線粒體-核糖體軸”功能障礙在衰老細(xì)胞中對mRNA翻譯造成的負(fù)面效應(yīng)入手，創(chuàng)新性地基于線粒體內(nèi)膜重要組分輔酶Q10，合成了可電離脂質(zhì)并替代傳統(tǒng)可電離脂質(zhì)構(gòu)建LNP，專門用于mRNA遞送。在此基礎(chǔ)上，研究者進(jìn)一步引入可注射短纖維材料，以提升制劑在局部給藥后的穩(wěn)定性與藥物持續(xù)釋放性能。該體系在體內(nèi)外實驗中均可有效恢復(fù)“線粒體-核糖體軸”的正常功能，抑制cGAS–STING–eIF2α信號通路，從而顯著提升mRNA的翻譯水平與治療效能。

這一研究將“線粒體-核糖體軸”作為限制mRNA療法效能的上游瓶頸進(jìn)行系統(tǒng)干預(yù)，創(chuàng)造性地提出了“遞送即修復(fù)、修復(fù)即增強(qiáng)翻譯”的載體一體化策略，有效彌補(bǔ)了既往僅依賴mRNA修飾、組織靶向與溶酶體逃逸的傳統(tǒng)范式。此外，該研究以內(nèi)源性活性組分驅(qū)動“線粒體-核糖體軸”的同步修復(fù)，在炎性和衰老組織中顯著提升了mRNA的療效與安全性，有望以更低劑量、更高可及性的局部治療方案，應(yīng)對多種退行性疾病的臨床挑戰(zhàn)。

本研究的核心創(chuàng)新在于，將mRNA治療效率受限的關(guān)鍵瓶頸，從傳統(tǒng)所關(guān)注的“遞送與內(nèi)體逃逸問題”上移至“衰老細(xì)胞翻譯微環(huán)境失效”這一更為上游的病理層級。研究明確指出，在退行性疾病和衰老組織中，線粒體功能障礙可導(dǎo)致能量供給不足、線粒體膜電位紊亂以及線粒體DNA異常泄漏，進(jìn)而持續(xù)激活cGAS–STING–eIF2α應(yīng)激通路，使核糖體的翻譯功能處于系統(tǒng)性抑制狀態(tài)。在這一病理背景下，即使mRNA成功進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，也難以被有效翻譯為功能蛋白?；谶@一認(rèn)識，本研究提出“線粒體–核糖體翻譯軸”是決定mRNA療效的核心限制因素，突破了以往僅通過優(yōu)化mRNA化學(xué)修飾或遞送路徑來提升療效的傳統(tǒng)思路。

在技術(shù)實現(xiàn)層面，本研究將具有明確線粒體生物活性的輔酶Q10設(shè)計為可離子化脂質(zhì)iCoQ10，并將其作為LNP的核心結(jié)構(gòu)組分使用，實現(xiàn)了遞送功能與治療功能的深度融合。iCoQ10在酸性內(nèi)體環(huán)境中表現(xiàn)出與傳統(tǒng)離子脂質(zhì)相當(dāng)?shù)碾x子化與內(nèi)體逃逸能力，而一旦被釋放至細(xì)胞質(zhì)中，又可作為輔酶Q10的前藥發(fā)揮作用，修復(fù)線粒體內(nèi)膜穩(wěn)態(tài)，抑制線粒體DNA泄漏和cGAS–STING通路激活，最終解除eIF2α介導(dǎo)的翻譯抑制。結(jié)合短纖維構(gòu)建的局部微復(fù)合遞送體系，該策略在機(jī)制上實現(xiàn)了從線粒體穩(wěn)態(tài)恢復(fù)到核糖體翻譯重啟的完整閉環(huán)，開創(chuàng)了一種“功能型離子脂質(zhì)驅(qū)動的翻譯環(huán)境重建”新范式。

在新型可電離化脂質(zhì)的構(gòu)建與LNP合成方面，研究充分考慮了衰老細(xì)胞中普遍存在的線粒體功能障礙會顯著削弱高度依賴能量供給的mRNA翻譯效率，而線粒體內(nèi)膜的結(jié)構(gòu)與功能穩(wěn)態(tài)尤為關(guān)鍵。既往研究已表明，補(bǔ)充線粒體內(nèi)膜關(guān)鍵成分輔酶Q10及其衍生物可有效改善線粒體功能?；谶@一原理，本研究通過引入可離子化親水連接臂，將疏水性的輔酶Q10設(shè)計為可離子化脂質(zhì)iCoQ10，使其在理化性質(zhì)上模擬傳統(tǒng)離子脂質(zhì)，可直接應(yīng)用于mRNA遞送體系。iCoQ10具有適宜的pKa值（6.74），在酸性內(nèi)體環(huán)境中可實現(xiàn)有效的mRNA凝聚與內(nèi)體逃逸，同時通過可水解酯鍵在細(xì)胞質(zhì)中釋放輔酶Q10，發(fā)揮線粒體保護(hù)作用。進(jìn)一步的微流控組裝結(jié)果表明，iCoQ10可部分或替代經(jīng)典離子脂質(zhì)MC3，而不影響LNP的粒徑、形貌及mRNA包封效率，從而在保證遞送性能的同時賦予LNP調(diào)控線粒體功能的能力。

為評估iCLNP@SF在體內(nèi)促進(jìn)退行性疾病修復(fù)的實際能力，研究采用老齡小鼠股骨髁缺損模型作為骨再生評價體系。該模型反映了老年個體中因血供不足和干細(xì)胞功能受損所導(dǎo)致的骨修復(fù)能力下降。以Runx2 mRNA作為治療分子，體外實驗顯示iCLNP-Runx2@SF可顯著增強(qiáng)間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化能力，促進(jìn)礦化結(jié)節(jié)形成，并同步下調(diào)p16、p21等衰老相關(guān)基因，上調(diào)Col1a1、Alp和Runx2等成骨基因的表達(dá)。進(jìn)一步的體內(nèi)實驗表明，局部注射iCLNP-Runx2@SF后，新生骨量顯著高于對照組，組織學(xué)與免疫熒光結(jié)果證實其可促進(jìn)致密骨組織形成并增強(qiáng)Runx2的表達(dá)。該結(jié)果充分說明，iCLNP@SF通過解除衰老相關(guān)的翻譯抑制，可顯著提升mRNA的成骨治療效果。

該研究提出的iCoQ10工程化iCLNP@SF體系在退行性疾病治療中展現(xiàn)出廣泛的潛在應(yīng)用前景。其核心優(yōu)勢在于通過修復(fù)線粒體–核糖體翻譯軸，解除衰老細(xì)胞中普遍存在的翻譯抑制狀態(tài)，從而系統(tǒng)性提升mRNA治療的真實有效性。在骨缺損、骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎等老年相關(guān)骨組織疾病中，iCLNP@SF可通過局部遞送Runx2、SOX9等mRNA，同步改善干細(xì)胞功能與成骨能力，顯著增強(qiáng)組織再生效果。同時，該策略同樣適用于脫發(fā)、慢性創(chuàng)面等皮膚及附屬器退變性疾病。更為重要的是，線粒體功能障礙和翻譯抑制是多種退行性疾病的共性病理特征，這使iCLNP@SF有望發(fā)展為一種通用型mRNA遞送與增效平臺，為神經(jīng)退行性疾病、肌少癥及心血管老化等疾病的精準(zhǔn)治療開辟全新的技術(shù)路徑。